免疫不全患者におけるフルオロキノロン使用と結核の予後

最近、更新頻度が少なくて申し訳ありません。

内容によって、note(https://note.com/md_dilemma)となんとなく使い分けています。

少なくともどちらかは月１回程度upしていきたいと思っています。

さて、今回はキノロンと結核のお話しです。

この結果を受けて「使って良い」は言い過ぎですけどね。

Kang SW, Jang HM, Chang E, Bae S, Jung J, Kim MJ, et al. Impact of fluoroquinolone exposure on the diagnosis and prognosis of tuberculosis in immunocompromised patients: a propensity-score-matched, competing risk analysis. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2025.


【背景】免疫不全患者における結核の診断は極めて困難である。これらの患者は、確定診断が確定する前に経験的にキノロン系薬剤による治療を受けることがある。しかし、これらの患者におけるフルオロキノロン系薬剤への曝露が結核の診断および転帰に及ぼす影響に関するデータは限られている。

【方法】単施設後向き(PSマッチ)
2011年1月から2023年12月までの間に、結核を見逃され、抗結核治療を受けずに結核菌培養検査で陽性となった免疫不全の成人患者を後ろ向きに解析した。
(=塗抹陰性、PCR陰性例)
免疫不全の定義：固形がん、血液悪性腫瘍、慢性腎疾患、肝硬変、固形臓器移植、骨髄移植、またはリウマチ性疾患、ステロイド、TNF-α阻害薬、または他の免疫抑制剤を投与された患者(うち、固形臓器移植または血液悪性腫瘍は重度免疫不全と定義)
患者はフルオロキノロン系薬剤への曝露量に基づいて分類した。フルオロキノロン系薬剤への曝露量と診断時期および患者死亡率への影響との関連を評価するため、傾向スコアマッチング、生存分析、競合リスク分析を実施した。

【結果】免疫不全患者373名のうち、97名（26%）が抗結核療法開始前に経験的フルオロキノロン療法を受けていた。これらの患者は、フルオロキノロン療法を受けなかった97名と1:1で傾向スコアマッチングされた。検体採取前のフルオロキノロン曝露は、微生物学的診断までの期間（中央値21日、IQR 17-29 vs. 21日、IQR 17.5-27、P = 0.75）および抗結核療法開始までの期間（中央値27日、IQR 21-34.75 vs. 28日、IQR 22-38、P = 0.76）に有意な遅延を及ぼさなかった。生存率解析では、フルオロキノロン曝露は90日間の全死亡率と有意に関連していないことが示され（P = 0.44）、競合リスク解析では、フルオロキノロン曝露は結核関連死亡と有意に関連していないことが示された（サブ分布ハザード比1.53、95% CI 0.26-9.03、P = 0.64）。

【結語】免疫不全状態の結核患者におけるフルオロキノロンへの曝露は、診断のタイムラインや死亡率に悪影響を及ぼさなかった。

結核診断前のフルオロキノロン投与が結核の診断遅延や死亡リスクに関連するという報告は色々あります。

1)死亡リスクに関連：Int J Tuberc Lung Dis. 2012

2)診断遅延に関するメタアナリシス(2週間くらい遅延する)：J Clin Tuberc Other Mycobact Dis. 2016

また免疫不全患者においても短期間の暴露は予後に影響しないという報告(とはいえ診断までの期間はやや長くなり、胸部X線写真の所見は非典型的になるようですが)があります：Antimicrob Agents Chemother. 2016

診断までの期間は、そもそも結核を事前にどの程度疑い、検査の閾値を下げておくかにも影響されるわけですが、免疫不全患者の肺結核ではまずそのハードルは低いものと考えます。検査提出までの平均的な時間は一般的な集団よりも短いでしょう。

今回問題となっているのは培養採取から陽性までの日数です。これはフルオロキノロンの暴露期間にも影響されうるわけですが、それについては十分に解析されていないようです(１ヶ月以内のフルオロキノロン投与を暴露群としていますので、もしかしたら投与期間は比較的短いのかもしれません）。

予後に影響するのは診断の遅れだけではなく、抗結核薬への耐性化です。ただし、

１）フルオロキノロンへの耐性化が他の抗結核薬への耐性を誘導するわけではない：標準治療にキノロンは含まれていないため、影響は小さい

２）そもそもフルオロキノロン耐性もそんなに起こるわけではない、ただし長期投与では影響しうる：Am J Respir Crit Care Med. 2009
ため、こちらについても予後に影響しにくい可能性があります。

今回の研究ではわずかではありますが、フルオロキノロン群にイソニアジド耐性が少し多かった点だけは気になります。おそらくたまたまですけど。

ちなみに今回の対象となった患者集団の4割は進行固形癌患者であり、次いで糖尿病と肝硬変患者という構成ですので、治療の遅れがmassiveな経過になるような症例は少なかったのだろうと思います。また待てない患者は経験的に結核治療を開始している可能性がありますが、こうした患者は除外されています。

以上から、今回の研究対象となった患者集団(比較的重度でない免疫不全患者）では、そもそもフルオロキノロン暴露の影響が出にくいのではないかと想像します。

慢性呼吸器疾患やステロイド使用者などの免疫不全患者では緑膿菌による肺炎のリスクがあり、外来でのEmpiric theparyでキノロンが好まれることは理解できます。しかし同時にこれらの患者は肺結核リスクが高い集団でもあります。

キノロン使用には多様な副作用、有害事象が関連しますので、このようなリスクのある患者集団であっても軽症例における安易なキノロンの使用はさけるべきだと思います。使用する場合には、抗酸菌検査のハードルを限りなく下げること、喀痰が得られない症例でむやみに長期のキノロン投与は避けること(治療反応性が乏しいなら、追加の検査を検討すること)が重要だと思います。

まとめ

○免疫不全患者への経験的キノロン投与はその後に診断された肺結核の治療経過に影響しにくい可能性がある

○とはいえ、有害事象や結核以外の薬剤耐性菌リスクを考えると安易なキノロン投与は避けたい

○キノロンを選択する場合は、抗酸菌検査(喀痰塗抹・培養・PCRに加え、場合によっては侵襲的な検査も)を積極的に行うべし